Fabricación de un Au

Scientific Reports volumen 12, número de artículo: 18729 (2022) Citar este artículo

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Las nanopartículas se utilizan ampliamente en aplicaciones biomédicas y tratamientos contra el cáncer debido a su escala de minutos, multifunción y largo tiempo de retención. Entre las diversas nanopartículas, la propiedad óptica única derivada del efecto de resonancia de plasmón superficial localizado de las nanopartículas metálicas es una de las principales razones por las que se investigan y aplican las nanopartículas metálicas. Las nanopartículas de cobre y hierro tienen el potencial de generar radicales hidroxilo en exceso de H2O2 a través de reacciones Fenton o similares a Fenton. Por otro lado, las nanopartículas de oro equipadas con un fotosensibilizador pueden transferir la energía de los fotones a energía química y mejorar la producción de oxígeno singulete, que es adecuado para el tratamiento del cáncer. Con las acciones de estas dos especies reactivas de oxígeno en el microambiente tumoral, se puede inducir aún más la apoptosis celular. En este trabajo, primero sintetizamos nanopartículas de dos metales con poli[estireno-alt-(ácido maleico, sal de sodio) (polímero de óxido de ferrita de cobre) mediante una simple reacción de reducción hidrotermal de un solo paso. Luego, el oro (III) se redujo y dopó en la estructura, que formó una estructura de metal triple, nanopartículas de ferrita de Cu dopadas con Au (NP de polímero de óxido de ferrita de Au/Cu). La relación de metal del producto podría controlarse manipulando la relación Fe/Cu de los reactivos y la secuencia de adición de los reactivos. La estructura núcleo-cáscara se verificó mediante microscopía electrónica de transmisión. Además, se demostró la capacidad de generación de radicales hidroxilo y oxígeno singulete del polímero de óxido de ferrita de Au/Cu. Se midió el efecto quimiodinámico y fotodinámico, y se observó la generación de ROS in vitro. Además, el campo magnético podría controlar el comportamiento de la endocitosis de las células cancerosas. El resultado indicó que el nanorreactor de núcleo-carcasa de polímero de óxido de ferrita de Au/Cu es un agente potencial para la terapia sinérgica quimiodinámica/fotodinámica.

La aplicación de nanopartículas metálicas es ahora una solución popular en varios campos, incluyendo catálisis, semiconductores, así como para usos biomédicos1,2,3,4. Las propiedades fisicoquímicas únicas de la alta relación superficie-volumen, el efecto de resonancia de plasmón superficial localizado y la internalización, debido al pequeño tamaño de las nanopartículas, brindan nuevas perspectivas para resolver una variedad de problemas biomédicos5,6,7,8,9,10.

Entre las diversas aplicaciones de las nanopartículas en el campo biomédico, el tratamiento del cáncer es un tema adecuado. Debido al corto crecimiento de los tumores, existen varias diferencias entre el tejido tumoral y el tejido normal, incluido un valor de pH bajo, microambiente de hipoxia y vasos defectuosos11,12. La estructura y función anormales de los vasos tumorales con fugas y defectos proporcionan sitios para que las nanopartículas se acerquen a los tejidos tumorales y se acumulen pasivamente. Este fenómeno se denomina efecto de retención y permeabilidad mejorada13.

La terapia fotodinámica (TFD), una modalidad terapéutica innovadora y prometedora para el tratamiento del cáncer, involucra luz, fotosensibilizadores y oxígeno alrededor del tejido14,15. Entre ellos, los fotosensibilizadores funcionan esencialmente como catalizadores que pueden ser activados por la luz de una longitud de onda específica y transferir la energía a las moléculas de oxígeno circundantes, lo que da como resultado la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) a través de reacciones de tipo I y tipo II16,17,18. Con la absorción de luz, estos fotosensibilizadores específicos pueden pasar por un cruce entre sistemas y reaccionar de dos maneras: con biomoléculas para generar ROS indirectamente (reacción de Tipo I) o directamente con oxígeno, lo que crea una transferencia de energía y da como resultado la generación de oxígeno singulete (1O2) ( reacción de tipo II)18. Entre ellos, el 1O2 es extremadamente electrofílico y puede oxidar directamente dobles enlaces ricos en electrones en moléculas y macromoléculas biológicas. Se cree que es el principal agente citotóxico relacionado con PDT19.

Las nanopartículas de oro se han estudiado ampliamente en biomedicina debido a sus propiedades fotoquímicas, fotofísicas y ópticas20,21,22. En particular, estos han sido ampliamente utilizados para administrar agentes fotosensibilizadores para PDT16,23,24,25. También se ha descubierto que las nanopartículas de oro mejoran la tasa de generación de oxígeno singulete26,27. Además, la biocompatibilidad y la baja toxicidad de las nanopartículas de oro las hacen ideales para aplicaciones biomédicas20,28. El azul de metileno es uno de los fotosensibilizadores apropiados comúnmente utilizados en la terapia fotodinámica debido a sus excelentes propiedades fotoquímicas19,29. Se ha informado que la especie monomérica de azul de metileno favorece la vía de tipo II30.

La terapia quimiodinámica es otra forma de desencadenar la apoptosis de las células cancerosas. El ion ferroso (Fe2+) y el ion cuproso (Cu+) pueden catalizar H2O2 para generar radicales hidroxilo altamente citotóxicos (·OH) a través de reacciones Fenton y similares a Fenton, respectivamente, cuando se adaptan al microambiente tumoral específico, que implica acidez y sobreproducción de peróxido de hidrógeno. (H2O2)31,32,33,34. Entre los subtipos de ROS, ·OH tiene una reactividad relativamente alta35. Para ello, las nanopartículas de hierro y cobre son dos elementos indispensables responsables de la generación de ROS.

Las nanopartículas de hierro se utilizan ampliamente en aplicaciones biomédicas debido a su baja toxicidad, propiedades superparamagnéticas y capacidad de formación de imágenes. Además, la desproporción de H2O2 se puede potenciar en presencia de Fe ionizado para generar ROS e incluso producir oxígeno en un entorno con alto contenido de H2O2 mediante la reacción de Fenton36,37,38,39. La biodegradabilidad del Cu también es más importante que la de los metales nobles que se utilizan con frecuencia en la terapia del cáncer, que pueden evitar la acumulación en un organismo vivo40,41,42. Se ha estudiado que la combinación de nanopartículas de hierro y cobre puede producir ROS sinérgicamente y se ha demostrado la capacidad mejorada de generación de ROS43,44,45,46.

Aunque las nanopartículas de aleación se han estudiado ampliamente, se han realizado pocas investigaciones para estudiar la síntesis y la aplicación de nanoestructuras de triple metal de cobre, hierro y oro. El potencial del cobre, el hierro y el oro ya se ha mostrado prometedor en la literatura.

Para comprender la generación de ROS in vitro contribuida por efectos quimiodinámicos o fotodinámicos, se llevó a cabo una evaluación de la actividad celular antes y después de la irradiación de luz. Las vías de apoptosis de las células HeLa desencadenadas por nanopartículas de MB-Au/CuFe se ilustran en la figura 1.

El mecanismo de apoptosis de las células HeLa es desencadenado por NP de núcleo-capa de polímero de óxido de ferrita de MB Au / Cu.

En estudios previos, se produjo una amplia variedad de nanopartículas de núcleo de metal, polímero y cubierta con un núcleo de Au, Cu y Fe3O4 mediante síntesis hidrotermal de un solo paso.47 Además, los derivados de oro (III) se utilizaron ampliamente para preparar oro. nanopartículas a través del método de reducción química.30 En la investigación de nanopartículas de núcleo y cubierta de polímero de Au, se aplicó el efecto fotodinámico de un compuesto fotosensibilizador de Au para generar especies reactivas de oxígeno (ROS). Además de las nanopartículas de oro, se informó que las nanopartículas de ferrita de Cu podrían mejorar la generación de ROS mediante reacciones desproporcionadas de H2O2.43,44 Si se pudiera realizar una combinación de nanopartículas de ferrita de Cu y oro, los efectos terapéuticos de la terapia mediada por ROS, incluido el efecto quimiodinámico y efecto fotodinámico, podría desencadenar sinérgicamente la generación de ROS in vitro y, por lo tanto, mejorar el tratamiento, lo que lleva a la apoptosis celular. Una reacción de dos pasos, que incluye la síntesis hidrotermal y un método de reducción química, es un posible enfoque para producir nanopartículas de tres metales. En este estudio, diseñamos las nanopartículas de triple metal cargadas con un fotosensibilizador. En la síntesis de NP de óxido de polímero de Au/CuFe se utilizaron productos de NP de polímero de óxido de CuFe con diferentes proporciones de Fe/Cu. Las nanopartículas sintetizadas se caracterizaron química y físicamente. La capacidad fotodinámica y quimiodinámica se dilucidaron con la generación de oxígeno singulete, la formación de radicales hidroxilo y la generación de ROS in vitro. El objetivo de este estudio es aclarar el papel y el mecanismo que juega el componente individual de las nanopartículas sintetizadas y proporcionar información para el diseño futuro de las nanopartículas de base metálica en la aplicación biológica y posibles tratamientos terapéuticos.

Después del proceso de síntesis y purificación, las nanopartículas de ferrita de Au/Cu (a partir de ahora/NP de CuFe) se dispersaron bien en agua DI. En este estudio, la concentración de cobre, hierro y oro de cada grupo se cuantificó mediante absorción atómica (Tabla 1). Para las NP de CuFe, la relación Fe/Cu del reactivo fue manipulada por las diferentes cantidades de ion Fe, mientras que la cantidad de ion Cu y reductor (N2H4) fue constante. Por lo tanto, la disminución de la concentración de Cu podría haber contribuido al aumento del hierro Fe que compitió con la reacción de reducción del ion Cu. Para las NP de Au/CuFe, el primer proceso condujo a una concentración de Au más alta que la del segundo, lo que podría atribuirse al tiempo de reacción general de dos agentes reductores, las NP de Au/CuFe y el ácido ascórbico (vitamina C). La vitamina C no participó en la reacción de dopaje con Au en los primeros 10 minutos del segundo proceso, lo que debilitó la capacidad de reducir el tetracloroaurato de hidrógeno (III) (HAuCl4). Además, la concentración de Cu se fijó para la reacción de dopaje de Au, por lo que las NP de CuFe (1: 4) contenían más NP de metal que las NP de CuFe (4: 1), lo que resultó en una cantidad más significativa de AuNP reducida de HAuCl4. Sin embargo, quedaba poco cobre en las NP de Au/CuFe después de la reacción de dopaje con Au, ya que el Cu es más propenso a ionizarse y dominar la reacción redox entre las NP de CuFe y HAuCl4 en comparación con la ferrita. Al mismo tiempo, la concentración de Cu fue aún mayor para el primer proceso y las NPs Au/CuFe(4:1), en comparación con el segundo y las NPs Au/CuFe(1:4), respectivamente. Además, las NP CuFe(1:4) dieron lugar a mayores concentraciones de Fe en las NP Au/CuFe que en las NP CuFe(4:1), y quedó más Fe en las NP Au/CuFe(1:4) después la reacción de dopaje de Au que las NP de Au/CuFe(4:1).

La Figura 2 muestra imágenes de microscopía electrónica de transmisión (TEM) de nanorreactores de polímero de óxido de Cu/Fe dopados con Au preparados con diferentes parámetros de síntesis (Fig. 2a-d). Las estructuras se confirmaron con imágenes TEM. La región oscura, que representa núcleos metálicos, está encapsulada en la región clara, que representa PSMA. En la Fig. 2a-b, para los NP Au (f) / CuFe (4: 1), se formaron los AuNP angulares. Para las NP de Au(s)/CuFe(4:1), se produjeron núcleos únicos y redondos de AuNP. En las imágenes TEM de la Fig. 2c-d y en las imágenes HRTEM de la Fig. 2e, f, se observaron los AuNP dopados en promedio, distribuidos uniformemente con Cu y ferrita NP para formar estructuras de múltiples núcleos.

Imágenes TEM del nanorreactor de polímero de óxido de Cu/Fe dopado con Au sintetizado con los diferentes parámetros de reacción (a) Au(f)/CuFe(4:1), (b) Au(s)/CuFe(4:1), (c) Au(f)/CuFe(1:4), (d) Au(s)/CuFe(1:4), (e) Imágenes HRTEM de Au(f)/CuFe(1:4), ( f ) imágenes HRTEM de Au (s) / CuFe (1: 4) ( g ) espectros UV-vis, ( h ) patrón XRD.

La Figura 2g muestra los espectros UV-vis del nanorreactor de polímero de óxido de Cu/Fe dopado con Au. La banda de absorción primaria a ~ 540–580 nm se atribuyó a la propiedad SPR típica de las nanoestructuras de Au en el nanorreactor de polímero de óxido de Cu/Fe dopado con Au. La NP Au(f)/CuFe muestra un amplio ancho de banda de absorción después de 500 nm, mientras que la NP Au(s)/CuFe muestra uno relativamente estrecho. Además, después de la corrosión por HCl, se suponía que las NP restantes en los núcleos eran AuNP. En la Fig. 2e, las NP Au (f) / CuFe (4: 1) se transformaron en múltiples partículas relativamente pequeñas y de forma redonda, que se deduce que son AuNP. En la Fig. S1, el HCl eliminó una parte del núcleo de metal, lo que se dedujo que eran NP de Cu y ferrita. En la Fig. S1a-d, los núcleos aún estaban ocupados por AuNP generalizados después de la corrosión con HCl, lo que confirma que el Au se dopó con éxito en el núcleo de los nanorreactores. Podemos ver que los picos de absorción aportados por los AuNP aún existían después de la corrosión por HCl 0.05 M (Fig. S2), lo que puede inferir que el ácido no grabó los AuNP. Como se muestra en la Fig. 2h, el nanorreactor de polímero de óxido de Cu / Fe dopado con Au en el producto no fue detectado por difracción de rayos X (XRD). El material de Au estructurado con fcc en el cristal resultante indicó que Fe se inmovilizó en las nanopartículas de PSMA en lugar de liberar iones de Fe para reaccionar con Au.

Para caracterizar el comportamiento de las NP de Au/CuFe en la fase acuosa, se aplicó la dispersión de luz dinámica para determinar el diámetro hidrodinámico y el potencial zeta. En la Fig. S3, después de la reacción de dopaje de Au, la carga superficial cambia de negativa a positiva debido a la presencia de CTAB en la capa de Au/CuFe NP. Para comprender la estabilidad de las NP, se dispersaron diferentes NP de Au/CuFe en solvente PBS con tres valores de pH diferentes, incluidos 4,0 (ácido), 7,4 (neutro) y 10,0 (básico). La solución se centrifugó a diferentes intervalos de tiempo y se midieron las propiedades ópticas (Fig. S4). En el sistema PBS-NP, el cambio óptico se puede atribuir a la agregación inducida por sal. Para cada grupo de NPs de Au/CuFe, se pudo observar la disminución gradual del pico de absorción en intensidad en pH 4.0 y 7.4 PBS; sin embargo, en PBS de pH 10,0, los picos de absorción se debilitaron rápidamente después de 4 h de reposo.

En función de los resultados de la prueba de caracterización y el rendimiento de la interacción NP-célula, se seleccionaron NP de CuFe(4:1), NP de Au(f)/CuFe(4:1) y NP de Au(s)/CuFe(4:1) e introducido para presentar el efecto mediado por ROS de las NP de Au/CuFe. Para someterse a la ablación fotodinámica de las células cancerosas, se aplicó azul de metileno (MB) como fotosensibilizador y se incrustó entre las capas de PSMA con la ayuda de una interacción de apilamiento pi-pi, que formó NP CuFe inmovilizadas con MB y NP Au/CuFe (MB -CuFe NPs y MB-Au/CuFe NPs). La propiedad óptica cambió después de la carga de MB y mostró un pico de absorción a alrededor de 660 nm tanto para las NP de Au (f) / CuFe (4: 1) como para las NP de Au (s) / CuFe (4: 1) (Fig. S2), lo que confirmó la carga exitosa de MB. En la Fig. 3a-b, el tamaño hidrodinámico y la carga superficial también cambian. Se formó una estructura más grande y el nanocristal tenía una carga más negativa en la superficie, lo que era más evidente para las NP de Au/CuFe que estaban en la superficie cargada positivamente antes de la inmovilización con MB. En la Fig. 3c, dos grupos de NP de Au/CuFe(1:4) mostraron un % de EE similar de alrededor del 25 %, mientras que las NP de CuFe(1:4) mostraron alrededor del 39 %. En la Fig. 3d, dos grupos de NP Au / CuFe (1: 4) también mostraron un LD% similar, ligeramente más bajo que el de las NP CuFe (1: 4). Los resultados fueron ventajosos para las próximas pruebas debido a la cantidad de masa total relativa de catalizadores Fenton, cobre y hierro para los tres grupos a medida que se fijó la concentración de MB. MB-CuFe (4: 1) NP, MB-Au (f) / CuFe (4: 1) NP y MB-Au (s) / CuFe (4: 1) NP se diluyeron más tarde con agua DI a 10 μM de Concentración de MB para uso posterior y la composición de tres nanocristales como se muestra en la Tabla S1.

Caracterización de MB-NP. (a) Diámetro hidrodinámico. (n = 3) (b) Potencial zeta. (n = 3) (c) Eficiencia de encapsulación. (n = 3) (d) Capacidad de carga. (n = 3). (e) La capacidad de generación de radicales hidroxilo.

Después de agregar RNO y mezclarlo con las muestras, se notó el pico de absorción a la longitud de onda de 440 nm (Fig. S7a). Después de 10 min de irradiación de luz, también se pudo observar y medir la reducción del pico característico en intensidad, lo que implica la generación de oxígeno singulete (1O2). En la Fig. S7b–c, el agua DI casi no generó generación de 1O2, mientras que MB mostró una cierta cantidad de 1O2 generada, establecida como 100 %. En la Fig. S7d-f, los tres grupos con la misma concentración de MB mostraron la misma capacidad de generación de 1O2, que fueron alrededor del 75% en comparación con MB solo (Tabla S2); sin embargo, esto era de esperar ya que MB se fijó en el ensayo.

Para comprender qué componente de las NP de Au/CuFe contribuyó a la capacidad de generación de radicales hidroxilo (·OH), todos los grupos con y sin MB inmovilizados se sometieron a una prueba de TA. La concentración de Cu, Fe, Au y MB se fijó en 1 ppm, 20 ppm, 60 ppm y 10 uM, respectivamente. Los resultados se presentaron mediante pliegues de intensidad fluorescente aportados por TAOH en comparación con agua DI solamente. (Fig. 3e) A medida que se fijaron las concentraciones de Cu y Fe, CuFe(1:4) NP tuvo la mayor capacidad de generación de ·OH entre los grupos no inmovilizados con MB debido a la mayor concentración de catalizador Fenton cuando se fijó Cu o Fe . A medida que se fijó la concentración de Au, las NP de Au(f)/CuFe(1:4) y las NP de Au(s)/CuFe(1:4) mostraron una capacidad similar de generación de ·OH. Sin embargo, la NP Au(f)/CuFe(1:4) mostró la mayor producción de ·OH después de la inmovilización de MB, ya sea que la concentración de Fe o MB fuera fija.

Después de 4 h de incubación con MB-CuFe NP o MB-Au / CuFe NP, se cuantificó la absorción de MB (Fig. 4a). Además, se aplicó un campo magnético (MF) para comprender si el comportamiento podía ser manipulado o no por la fuerza magnética. Sin MF, tres grupos mostraron una absorción similar de MB en torno al 18 %, y los valores se elevaron a una media del 24 % con MF, gracias a la propiedad ferromagnética de la ferrita. MB se calificó para fijarse para cada grupo en los experimentos con células posteriores en función del resultado. También se estimó la actividad celular correspondiente (Fig. 4b). Con un MF, la actividad celular de todos los grupos disminuyó, lo que verificó la captación elevada de MB con un MF. Entre ellas, las NP Au(f)/CuFe(1:4) mostraron la mayor toxicidad, seguidas por las NP CuFe(1:4) y las NP Au(s)/CuFe(1:4) las más bajas, lo que corrobora la resultado en la prueba TA, y también se confirmó la toxicidad aportada por el efecto quimiodinámico.

( a ) Absorción celular y ( b ) actividad celular después de 4 h de incubación con y sin campo magnético. (n = 4).

Después de 24 h de incubación con MB-CuFe NP o MB-Au/CuFe NP que contenían diferentes concentraciones de MB, se estimó la actividad citotóxica oscura. En la Fig. 5a, a una baja concentración de MB, MB-CuFe(1:4) NP muestra la mayor toxicidad, mientras que a una alta concentración de MB, MB-Au/CuFe(1:4) NP se convierte en la más tóxica para células. En comparación con el tiempo de incubación de 4 h, la actividad celular también disminuye debido a la acción a largo plazo del efecto quimiodinámico a medida que el tiempo de incubación se extiende hasta las 24 h. (Figura 5b).

Toxicidad oscura de MB-NP. ( a ) Actividad celular después de 24 h de incubación. ( b ) Después de 4 h y 24 h de incubación, actividad celular con MB 10 μM de MB-NP. (n = 4).

La generación de ROS a diferentes concentraciones de MB y diferentes tiempos de incubación se detectó mediante el ensayo DCFH-DA. La intensidad de fluorescencia DCF fue proporcional a la concentración de ROS. En la Fig. 6a, se detecta una señal débil incluso a la concentración de MB de 10 uM para todos los grupos antes de la irradiación de luz. Sin embargo, después de la irradiación de luz y otras 24 h de incubación, la concentración de ROS se eleva con el aumento de la concentración de MB. Entre tres grupos, CuFe (1: 4) NP y Au (f) / CuFe NP muestran una intensidad de fluorescencia DCF relativamente más vigorosa, en comparación con Au (s) / CuFe NP (Fig. 6b). Con otras 48 h de incubación después del tratamiento con láser, aún se pudo detectar la fluorescencia DCF, lo que implica que el efecto quimiodinámico continuó funcionando (Fig. 6c).

La actuación del DCFH-DA. (a) Sin irradiación de luz. (b) Con irradiación de luz después de 24 h de incubación. (c) Con irradiación de luz después de 48 h de incubación.

( a ) Actividad celular de NP con y sin irradiación de luz durante 10 min después de 24 h y 48 h de incubación. (n = 6). (b) El ensayo Live/Dead de los grupos sin irradiación de luz. ( c ) El ensayo Vivo / Muerto de los grupos con irradiación de luz después de 24 h. ( d ) El ensayo Vivo / Muerto de los grupos con irradiación de luz después de 48 h.

La toxicidad fotoinducida se estimó mediante el ensayo MTT y el ensayo Live/Dead para comprender la presentación numérica y morfológica de la actividad celular antes y después de la irradiación de luz. Los grupos fotoinducidos se rastrearon durante 24 y 48 h más (Fig. 7a). Sin la ayuda de un láser, cada grupo mostró una toxicidad débil como resultado de un efecto quimiodinámico. Por el contrario, la toxicidad aumentó después de la irradiación de luz, que en promedio fue una caída del 30% en la actividad celular contribuida por el efecto fotodinámico. Después de la irradiación, todavía se producía el efecto mediado por ROS, dando como resultado una apoptosis celular de segunda etapa dirigida por un efecto quimiodinámico, especialmente para los grupos con 10 uM de MB. Con la irradiación de luz después de 24 h, cada grupo mostró una toxicidad comparable. Sin embargo, todavía se pudo observar que la NP Au(f)/CuFe(1:4) presentó la mayor toxicidad, seguida por la NP CuFe(1:4) y la NP Au(s)/CuFe(1:4). ) NP el más bajo que el resultado anterior. Sin embargo, con la elevación de las dosis y el paso del tiempo, se fue revelando la toxicidad de la NP Au(f)/CuFe(1:4), que presentó la menor actividad celular en torno al 39% a las 48 h de incubación. En comparación con el NP CuFe(1:4) y el NP Au(s)/CuFe(1:4), se determinó que era el mejor material para realizar el efecto mediado por ROS.

La actividad celular de las células HeLa también podría observarse morfológicamente mediante el ensayo Live/Dead. Antes del tratamiento con luz, había más células vivas que muertas en cada grupo. (Fig. 7b) Después del tratamiento con luz y otras 24 h de incubación, el número de células vivas disminuyó y las células muertas aumentaron con la elevación de las dosis de concentración de MB (Fig. 7c). Cuando el tiempo de incubación se extendió a 48 h, la cantidad de células vivas aumentó para los grupos con dosis bajas de NP debido a la diferenciación celular. Sin embargo, para los grupos con altas dosis de NP, la cantidad de células muertas continuó aumentando con la ayuda del efecto quimiodinámico de la segunda etapa (Fig. 7d).

En esta investigación, controlamos con éxito la composición metálica de las nanopartículas (NP) de Au/CuFe ajustando dos factores: la relación Fe/Cu de las NP de CuFe y la adición de órdenes de los reactivos dopantes de Au. Se midieron y cuantificaron las características de diferentes NP de Au/CuFe. El espectro UV-visible mostró el pico de absorción a 500 ~ 600 nm; las NP de Au(f)/CuFe tenían un ancho de banda amplio, mientras que las NP de Au(s)/CuFe tenían uno estrecho. Las formas eran redondas y con múltiples núcleos. Las NP de Au/CuFe también fueron capaces de dispersarse finamente en agua DI con tamaños hidrodinámicos por debajo de 200 nm. La prueba de estabilidad mostró que las NP de Au/CuFe eran estables en condiciones ácidas o neutras, mientras que la nanoestructura cambió en 4 h en una solución básica. También se confirmó que las NP de Au/CuFe no desencadenaron un efecto fototérmico cuando se expusieron a un láser de 660 nm.

El resultado del ensayo MTT indicó la baja citotoxicidad de las NP Au/CuFe(4:1), en comparación con las NP Au/CuFe(1:4). Altas dosis de NP Au/CuFe(1:4) fueron capaces de desencadenar la apoptosis celular a través de un efecto quimiodinámico.

Finalmente, se examinó el efecto mediado por ROS. Los NP de Au / CuFe inmovilizados con azul de metileno (MB) se formaron y verificaron mediante espectro UV-visible y análisis de dispersión de luz dinámica. Estas NP se sometieron a un ensayo de RNO/imidazol y una prueba de TA. Los MB-NP con una cantidad equivalente de MB mostraron el rendimiento comparable de generar oxígeno singulete, que es de alrededor del 75% en comparación con MB solo, y los radicales hidroxilo podrían producirse a través de nanorreactores Au/CuFe, que MB-Au(f)/CuFe( 1:4) Las NP mostraron el mejor efecto quimiodinámico cuando se fijó la concentración de MB. También se realizó la toxicidad oscura y fotoinducida; Las NP de Au (f)/CuFe(1:4) mostraron la mayor toxicidad antes y después de la irradiación de luz a una dosis adecuada con la ayuda de la ablación sinérgica quimiodinámica y fotodinámica.

En conclusión, modificamos la estructura de las nanopartículas de polímero de óxido de CuFe con una reacción de dopaje de Au adicional. Los resultados mostraron nanopartículas de polímero de óxido de Au/CuFe sintetizadas con nanopartículas de polímero de óxido de CuFe (1:4). Este primer proceso de dopaje con Au podría presentar una gran capacidad de generación de radicales hidroxilo y oxígeno singlete y generación efectiva de ROS in vitro. Creemos que las nanopartículas de polímero de óxido de Au/CuFe muestran potencial como agente de terapia sinérgica quimiodinámica/fotodinámica.

Cloruro de cobre (II) deshidratado (Riedel-de Haën, EE. UU.), Cloruro de hierro (II) anhidro (Alfa Aesar, EE. UU.), Tetracloroaurato de hidrógeno (III) hidratado (Alfa Aesar, EE. UU.), Bromuro de (1-hexadecil) trimetilamonio (Alfa ). solución de peróxido (Sigma, EE. UU.), ácido p-toluenosulfónico, 12 % en ácido acético (TA) (Acros Organics, EE. UU.), N,N-dimetil-4-nitrosoanilina (RNO) (Alfa Aesar, EE. UU.).

Todos los reactivos de la Tabla 2 se añadieron a un reactor de autoclave de síntesis hidrotérmica revestido de teflón de 23 ml. Luego, el reactor se calentó a 158 ℃ en un horno durante 6 h, que se presenta en la Tabla 2. Luego, el reactor se colocó a temperatura ambiente durante 1 h para que se enfriara. La solución del producto se centrifugó a 12 000 rpm durante 10 min para precipitar las nanopartículas. Se eliminó el sobrenadante y se resuspendió el precipitante en agua DI. El proceso de lavado se repitió tres veces. El producto se centrifugó a baja velocidad a 1800 rpm durante 5 min para eliminar una acumulación significativa de partículas. El sobrenadante se conservó y se diluyó a 52 ppm de Cu con agua DI para experimentos posteriores.

En la síntesis de NP de óxido de polímero de Au/CuFe se utilizaron productos de NP de polímero de óxido de CuFe con diferentes proporciones de Fe/Cu. Todos los reactivos necesarios se muestran en la Tabla 3. Primero se mezclaron CTAB y HAuCl4 en un tubo de vidrio durante 5 min, formando un complejo naranja-amarillo. Luego se agregaron vitamina C y polímero de óxido de CuFe siguiendo diferentes órdenes de adición durante un tiempo de reacción total de 25 min para formar el primer y segundo producto (Au(f)/CuFe NP y Au(s)/CuFe NP con f: primero y s: segundo). Después de 30 min de enfriamiento, la solución del producto se centrifugó a 12 000 rpm durante 10 min para precipitar las nanopartículas. Se eliminó el sobrenadante y se resuspendió el precipitante en agua DI. El proceso de lavado se repitió tres veces. El sobrenadante se conservó y se llenó hasta 500 μL con agua DI para experimentos adicionales.

El núcleo de metal y el polímero tuvieron que descomponerse para cuantificar la concentración de metal. Cien μL de solución de NP se mezclaron primero con 225 μL de HCl 12 M y 225 μL de HNO3 16 M para disolver el metal, luego se mezclaron con 1800 μL de NaOH 4,5 M para destruir el polímero PSMA. Finalmente, se agregaron 300 μL de HCl 12 M y 1350 μL de agua DI para ajustar la solución a la condición ácida. Luego, la concentración de cobre, hierro y oro se cuantificó por separado mediante un analizador de absorción atómica.

La proporción de metales se cuantificó mediante un analizador de absorción atómica. Las propiedades ópticas de las NP de Au/CuFe antes y después de la corrosión por HCl con y sin separación magnética se caracterizaron mediante espectroscopia UV-visible desde la longitud de onda de 800 a 400 nm y la velocidad de escaneo fue de 10 nm/seg. Para confirmar que las AuNP se doparon con éxito en el núcleo de la nanoestructura, las NP de Au/CuFe se grabaron con HCl 0,05 M durante 20 min, seguido de centrifugación a 12000 rpm durante 10 min. Se resuspendieron en agua DI para realizar mediciones adicionales.

Se aplicó microscopía electrónica de transmisión para determinar la estructura de las NP de Au/CuFe antes y después de la corrosión por HCl. La distribución de tamaños y el potencial zeta se determinaron mediante dispersión de luz dinámica. Se usó un difractómetro de rayos X (Malvern Panalytical) para determinar el análisis de difracción de polvo.

Las NP de Au/CuFe se dispersaron en PBS ácido (pH = 4,0), PBS neutro (pH = 7,4) y PBS básico (pH = 10,0) y luego se colocaron a temperatura ambiente. En diferentes intervalos de tiempo, las propiedades ópticas de las soluciones de NP de Au/CuFe se midieron mediante espectroscopia UV-visible UV-visible.

En esta investigación, se aplicaron células HeLa en todos los experimentos in vitro y las células se obtuvieron del Departamento de Patología Vegetal y Microbiología de la Universidad Nacional de Taiwán. Las células se cultivaron en medio de cultivo DMEM-HG con FBS al 10 % en una placa de cultivo de 10 cm y se colocaron en una incubadora a 37 ℃ y 5 % de CO2. Después de un tiempo de proliferación adecuado, que normalmente era de 1 o 2 días, las células cubrieron el 70% de la placa de cultivo. Después de lavar una vez con PBS, se añadió tripsina-EDTA para separar las células. El proceso de desprendimiento tomó 4 min a 37 ℃. Se agregaron 5 ml de medio de cultivo para inhibir la actividad de la tripsina y las células se transfirieron a un tubo de centrífuga de 15 ml. Después de una centrifugación a 900 rpm durante 5 min a 4 ℃, se eliminó el sobrenadante, se añadió una cantidad adecuada de medio de cultivo y se resuspendieron las células. Para estimar la concentración de células, se mezclaron 20 μL de azul de tripano con 20 μL de solución de células suspendidas. Se utilizó un hemocitómetro para determinar la concentración de células viables.

Primero, las células se diluyeron a 50000 células/mL con un medio de cultivo. Se agregaron cien μL de células a una placa de 96 pocillos durante 24 h. Luego, las células se lavaron una vez con PBS y se agregaron 100 μL de medio de cultivo con diferentes concentraciones de metales de Au/CuFe NP suspendidas. Después de 24 h de incubación, se eliminó el medio de cultivo que contenía NP y se lavaron las células con PBS una vez. El stock de trabajo de MTT se diluyó 10 veces con un medio de cultivo de 0,5 mg/ml. Se añadieron 100 μL de medio de cultivo que contenía MTT y luego las células reaccionaron con MTT durante 3,5 h en la incubadora. Se eliminó el medio y se agregaron 100 μL de DMSO para disolver el formazán producido por las células viables. Después de agitar durante 30 min evitando la luz, se midió la absorbancia a 570 nm mediante un lector de microplacas. La absorbancia en blanco fue el pocillo sin células pero tratado con medio de cultivo MTT durante 3,5 h.

y luego se reemplazó por 100 μL de DMSO. La actividad celular se definió como la relación entre los grupos tratados con NP y los no tratados.

Las NP de CuFe y las NP de Au/CuFe con 150 ppm de Fe se inmovilizaron con azul de metileno (MB) 0,25 mM bajo agitación. Después de 18 h de carga, la solución se centrifugó a 11 000 rpm durante 10 min para precipitar las NP de CuFe cargadas con MB y las NP de Au/CuFe (NP de MB-CuFe y MB-Au/CuFe NP). El precipitante se resuspendió en agua DI para su uso posterior mientras se recogía el sobrenadante, seguido de otra centrifugación a 13.000 rpm durante 10 min. El proceso de lavado se repitió tres veces. El sobrenadante se recogió y se midió con el espectrómetro UV-visible. La línea de calibración fue establecida por la absorbancia a 660 nm de diferentes concentraciones de MB. Se cuantificó el MB descargado en el sobrenadante, que podría usarse para calcular la cantidad de MB inmovilizado. Además, la eficiencia de encapsulación (EE%) se puede determinar mediante la siguiente fórmula,

Nt es la cantidad total de MB agregados y Nf es la cantidad de MB libres no atrapados. La capacidad de carga (LC%) también se puede calcular mediante la siguiente fórmula,

donde NMB es la cantidad de MB encapsulado y NNP es la de NPs metálicas.

Para comprender si las NP de MB-Au/CuFe podían generar oxígeno singulete (1O2) bajo irradiación, en este ensayo se aplicaron N, N-dimetil-4-nitrosoanilina (RNO) e imidazol. Después de reaccionar con 1O2, se pudo observar el blanqueo de RNO. Se colocó 1 mL de una solución que consistía en 10 μM de MB, 0,025 mM de RNO y 0,2 mM de imidazol en un tubo Eppendorf de 1,5 mL. Cada grupo fue irradiado con un láser de 660 nm a 75 mW/cm2 durante 10 min. La absorbancia reductora a 440 nm se observó y cuantificó mediante espectroscopia UV-visible. La rendija UV-visible se cambió a la longitud de onda de 350 nm.

Para entender si las NPs de Au/CuFe y las NPs de MB-Au/CuFe podían catalizar la degradación de H2O2 y acelerar la generación de radicales hidroxilo (·OH), se aplicó ácido p-toluenosulfónico (TA). Después de reaccionar con ·OH, el TA se convirtió en ácido 2-hidroxitereftálico (TAOH), un agente fluorescente. En este ensayo, las concentraciones de Cu, Fe, Au y MB se fijaron en 1 ppm, 20 ppm, 60 ppm y 10 uM, respectivamente. 100 μL de solución que consistía en una concentración correspondiente de Au/CuFe NP o MB-Au/CuFe NP, 5 mM de TA y 500 μM de H2O2 se sembraron en una placa de 96 pocillos y reaccionaron durante 24 h. La intensidad de la fluorescencia se cuantificó mediante un lector de microplacas multimodo a la longitud de onda de excitación de 310 nm y la longitud de onda de emisión de 426 nm.

La captación celular se determinó cuantificando el MB endocitosado mediante espectroscopia UV-visible. Las células se diluyeron primero a 50000 células/ml con un medio de cultivo y se añadieron 100 μl de células a una placa de 96 pocillos durante 24 h. Luego, las células se lavaron con PBS una vez y se agregaron 100 μL de medio de cultivo que contenía una concentración de MB 10 μM de MB-CuFe NP o MB-Au/CuFe NP. Después de 4 h de incubación con y sin campo magnético, se retiró el medio. Cada pocillo se lavó dos veces con PBS y se añadieron 100 μL de DMSO para las siguientes mediciones. La actividad celular correspondiente se determinó mediante ensayo MTT.

Las células se diluyeron a 50000 células/mL con medio de cultivo. Se añadieron cien μL de células a una placa de 96 pocillos durante 24 h. Luego, las células se lavaron una vez con PBS y se agregaron 100 μL de medio de cultivo con diferentes concentraciones de MB de MB-CuFe NP o MB-Au/CuFe NP suspendidas. Después de 24 h de incubación, se determinó la actividad celular mediante ensayo MTT.

Para comprender si las NP MB-Au/CuFe podrían impulsar la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) in vitro bajo irradiación, se aplicó 2 ', 7'-diclorofluorescina diacetato (DCFH-DA) en este ensayo. Después de reaccionar con ROS, DCFH-DA se convirtió en 2′-7′-diclorofluoresceína (DCF), un agente fluorescente. Las células HeLa se sembraron en una placa de 24 pocillos a una densidad de 12.000 células/pocillo y se incubaron durante 24 h. Después de retirar el medio, las células se lavaron una vez con PBS. Se añadió un ml de medio que consistía en MB-CuFe NP o MB-Au/CuFe NP con diferentes concentraciones de MB y se cocultivó con las células durante 24 y 48 h, respectivamente. Después de retirar el medio, las células se lavaron una vez con PBS. La solución madre de DCFH-DA se diluyó con medio de cultivo a 20 μM y se agregó a cada pocillo. Después de incubar durante 30 min, cada pocillo se irradió con un láser de 660 nm a 75 mW/cm2 durante 10 min, seguido de otra incubación de 60 min. Después de eliminar la solución, las células se lavaron una vez con PBS. La fluorescencia exhibida se observó con un microscopio de fluorescencia invertido.

Las células HeLa se sembraron en una placa de 24 pocillos a una densidad de 12.000 células/pocillo y se incubaron durante 24 h. Después de retirar el medio, las células se lavaron una vez con PBS. Se añadió un ml de medio que consistía en MB-CuFe NP o MB-Au/CuFe NP con diferentes concentraciones de MB. Después de incubar con las células durante 4 h, cada pocillo se irradió con un láser de 660 nm a 75 mW/cm2 durante 10 min, seguido de otras 24 h y 48 h de incubación. La actividad celular se examinó mediante el ensayo MTT y se observó mediante el ensayo Live/Dead.

Los datos experimentales se mostraron como valor promedio ± desviación estándar (DE). Se aplicó ANOVA unidireccional para comparaciones de grupos múltiples para estimar si existían datos estadísticamente significativos (diferencia), contando P > 0,05, no significativo (ns).

Los conjuntos de datos generados y/o analizados durante el presente estudio están disponibles a pedido del autor correspondiente.

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Este estudio fue financiado por el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología de la República de China (Taiwán) (números de subvención: 111-2113-M-153 -001, 110-2221-E-002-013, 110-2113-M-153 -001, y 109-2221-E-002-101) y el Proyecto Sprout de Educación Superior de la Universidad Nacional de Taiwán (111L894302).

Departamento de Ingeniería Química, Universidad Nacional de Taiwán, Taipei, 10617, Taiwán

Chun-Kai Sun, Yin-Hsu Wang, Yu-Liang Chen y Jiashing Yu

Programa de Ciencia e Ingeniería de Materiales, Universidad de California San Diego, La Jolla, CA, 92093, EE. UU.

Ting-Yu Lu

Departamento de Ingeniería de Materiales y Recursos Minerales, Instituto de Ciencia e Ingeniería de Materiales, Universidad Tecnológica Nacional de Taipei, Taipei, 10608, Taiwán

Shih-Chin Pan y Po-Chun Chen

Departamento de Química Aplicada, Universidad Nacional de Pingtung, Pingtung, 90003, Taiwán

Hsi-Ying Chen y Mei-Yi Liao

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CK Sun realizó los experimentos, YH Wang e YL Chen recopilaron y escribieron el borrador del artículo, TY Lu contribuyó con el análisis de datos, HY Chen y SC Pan ayudaron con los datos XPS y XRD, PC Chen proporcionó el análisis de materiales, MY Liao y J Yu diseñó el experimento y supervisó el estudio. Todos los autores revisaron el manuscrito.

Correspondencia a Mei-Yi Liao o Jiashing Yu.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Acceso abierto Este artículo tiene una licencia internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, el intercambio, la adaptación, la distribución y la reproducción en cualquier medio o formato, siempre que se otorgue el crédito correspondiente al autor o autores originales y a la fuente. proporcionar un enlace a la licencia Creative Commons e indicar si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la regulación legal o excede el uso permitido, deberá obtener el permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Reimpresiones y permisos

Sun, CK., Wang, YH., Chen, YL. et al. Fabricación de un nanorreactor de núcleo-carcasa de polímero de óxido de Cu/Fe dopado con Au con efectos duales quimiodinámicos y fotodinámicos como posibles agentes terapéuticos contra el cáncer. Informe científico 12, 18729 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-23002-5

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Recibido: 30 junio 2022

Aceptado: 21 de octubre de 2022

Publicado: 04 noviembre 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-23002-5

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